Thème de Recherche

Pathogénèse du paludisme sévère

Interface between the DBL3X and DBL4e domains. The domains are shown in surface representation with DBL3X in yellow, DBL4e in blue and the linker region in cyan. The invariant contacting residues (see Table S1) are in red for DBL3X and orange for DBL4e; polymorphic contacting residues are green for both domains. The N- and C-termini of the double domain are in magenta and are labelled N and C. (a and b) The DBL3X-DBL4e double domain viewed edge on from the interdomain interface. The two views are rotated by 180° with respect to each other about the vertical (c) Semi-transparent surface representation of the DBL3X domain viewed from above the interface with the side chains of the contacting residues shown in red. (d) Semi-transparent surface representation of the DBL4e domain viewed from above the interface with the side chains of the contacting residues shown in orange. Crédit Stéphane Gangnard

L’infection palustre pendant la grossesse est un problème de santé publique majeur survenant dans toutes les régions tropicales et subtropicales, et notamment, en Afrique subsaharienne.Les femmes enceintes sont, avec les nouveau-nés, les premières victimes du paludisme gestationnel. La sévérité du paludisme gestationnel a été associée à la capacité des globules rouges parasités à se fixer à un sucre, la chondroitine sulfate A (CSA), CSA présente sur les villosités du placenta.
Cependant, après plusieurs grossesses, les femmes possèdent des anticorps protecteurs qui bloquent l’adhésion à la CSA des hématies parasitées par P. falciparum d’origines géographiques variées. Ces données suggèrent que les molécules exprimées à la surface des hématies parasitées, qui adhèrent à la CSA, possèdent des épitopes conservés et qu’un vaccin visant à protéger les femmes enceintes ainsi que leur fœtus est réalisable. De récents travaux ont montrés que la protéine parasitaire var2CSA, est responsable de l’adhérence des hématies parasitées au placenta et que des anticorps dirigés contre cette protéine étaient capables d’inhiber l’interaction avec la CSA.
Même si var2CSA est le candidat vaccinal de premier choix, le polymorphisme de la molécule, le manque de données structurales et le peu de connaissance des mécanismes immunopathologiques associés au paludisme gestationnel représentent de nombreux obstacles pour le développement de stratégies vaccinales et thérapeutiques.

L’objectif principal de l’équipe “Pathogénèse du paludisme sévère” est de développer un vaccin visant à inhiber les interactions entre les hématies parasitées et les cellules de l’hôte et, donc, de protéger les femmes enceintes, ainsi que leur fœtus du paludisme gestationnel.
Nos efforts de recherche sont principalement accès à identifier et décrypter les interactions moléculaires entre les hématies parasitées et les cellules présentes dans le placenta et d’identifier les modifications induites chez les cellules hôtes.La compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans cette interaction permettra certainement d’élaborer des approches vaccinales visant à inhiber la séquestration des hématies parasitées dans le placenta.

Severe malaria pathogenesis

Interface between the DBL3X and DBL4e domains. The domains are shown in surface representation with DBL3X in yellow, DBL4e in blue and the linker region in cyan. The invariant contacting residues (see Table S1) are in red for DBL3X and orange for DBL4e; polymorphic contacting residues are green for both domains. The N- and C-termini of the double domain are in magenta and are labelled N and C. (a and b) The DBL3X-DBL4e double domain viewed edge on from the interdomain interface. The two views are rotated by 180° with respect to each other about the vertical (c) Semi-transparent surface representation of the DBL3X domain viewed from above the interface with the side chains of the contacting residues shown in red. (d) Semi-transparent surface representation of the DBL4e domain viewed from above the interface with the side chains of the contacting residues shown in orange. Credit Stéphane Gangnard

Pregnancy associated malaria (PAM) is a major health problem in tropical and subtropical regions, notably in Sub-Saharan Africa. Pregnant women are, with newborns, the victims of PAM. PAM is coupled with massive accumulation of parasitized erythrocytes (PEs) that bind to chondroitin sulfate A (CSA), present on the placental intervillous blood spaces. After multiple pregnancies, women acquire protective antibodies that block CSA-binding and cross-react with geographically diverse placental isolates suggesting that surface molecule(s) expressed by PAM-infected erythrocytes have conserved epitopes and that a PAM vaccine may be possible. Recent works have shown that PfEMP1 variant var2CSA expressed by placental parasites is involved in the adhesion of infected erythrocytes to placenta and that antibodies targeting this protein are inhibiting this interaction.Although var2CSA is the main candidate for a pregnancy malaria vaccine, experimental evidence suggests that antigenic polymorphism, the lack of structural informations and gaps in our understanding of placental immunopathology may pose a challenge for vaccine and therapeutic development.

The main objective of the severe malaria Pathogenesis team is to develop a functional vaccine to protect pregnant women from malaria. Our research efforts focused on the identification and the deciphering of the molecular interactions involved in the cytoadhesion of PEs in the placenta and the identification of the host post-adhesive events. Understanding the functional characteristics of var2CSA expressed by placental parasites at the molecular level would provide a rational basis for accelerating vaccine and therapeutic developments to inhibit infected erythrocytes sequestration in the placenta.